یک واکسن نئوآنتی ژن فردی ایمنی زا برای بیماران ملنوما

قیمت: 45,000 تومان

دانلود رایگان مقاله

خرید ترجمه مقاله

عنوان فارسی

یک واکسن نئوآنتی ژن فردی ایمنی زا برای بیماران ملنوما

عنوان لاتین

An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma

ایمنی ضد تومور موثر در انسان با حضور سلول های T علیه نئوآنتی ژن های (آنتی ژن های اختصاصی تومور) سرطانی در ارتباط است که رده ای از پپتیدهای متصل به HLA هستند که از جهش های اختصاصی تومور بوجود می آیند.این سلول های T به شدت ایمنی زا هستند چرا که در بافت های نرمال حضور ندارند و از این رو تحمل مرکزی تیموسی را دور می زنند.اگرچه نئوآنتی ژن ها مدت زمان زیادی است که به عنوان هدف های بهینه در پاسخ ایمنی ضد توموری شناخته شده اند اما کشف و ارزیابی سیستماتیک آن ها تنها با دسترسی اخیر به توالی بسیار موثر در تشخیص همه جهش های کدگذاری شده در تومورها و روش های یادگیری دستگاهی برای پیش بینی قابل اعتماد پپتید هایی با میل پیوندی زیاد به مولکول های اتولوگ (فردی) در آنتی ژن های لکوسیت انسانی (HLA)، امکان پذیر شد.ما فرض کردیم که واکسیناسیون با نئوآنتی ژن ها در بیماران سرطانی هم می تواند سبب گسترش و تکثیر جمعیت های سلول T اختصاصی نئوآنتی ژن هایی که از قبل وجود داشته اند شود و هم طیف گسترده ای از سلول های T اختصاصی جدید را القا کند که تعادل داخل توموری را به نفع افزایش کنترل تومور جهت دار کرده و سوق می دهد. در اینجا ما امکان پذیری، ایمن بودن و ایمنی زایی واکسنی که اهداف آن به میزان 20 نئوآنتی ژن توموری فردی پیش بینی شده بود را نشان دادیم. واکسن فعالیت همزمان سلول های CD4+ و CD8+ را القا کرد که به ترتیب 58 (60%) و 15(16%) از 97 نئوآنتی ژن منحصر به فردی که در تمام بیماران استفاده شده بودند را مورد هدف قرار دادند.این سلول های T به طور مشخص از آنتی ژن های نوع وحشی، جهش یافته اند و دربعضی موارد مستقیما تومورهای اتولوگ را شناسایی می کنند.از 6 بیمار واکسینه شده، 4 نفر در 25 ماه پس از واکسیناسیون عود بیماری نداشتند، در حالی که دو نفر دیگر که عود بیماری داشتند، پس از آن با داروی anti-PD-1 (anti-programmed cell death-1/ضد مرگ برنامه ریزی شده سلول-1) درمان شدند و همراه با تکثیر و گسترش سلول های T اختصاصی نئوآنتی ژن ها، پسرفت کامل تومور را تجربه کردند.این داده ها یک پایه ی قوی برای پیشرفت های بعدی این روش را فراهم می کند که به تنهایی و به صورت ترکیبی با درمان مسدود کننده نقاط بازرسی (checkpoint blockade) یا سایر ایمنوتراپی هاست (درمان های ایمنی) می توانند برای درمان بیماران استفاده شوند.

Effective anti-tumour immunity in humans has been associated with the presence of T cells directed at cancer neoantigens1, a class of HLA-bound peptides that arise from tumour-specific mutations. They are highly immunogenic because they are not present in normal tissues and hence bypass central thymic tolerance. Although neoantigens were long-envisioned as optimal targets for an anti-tumour immune response2, their systematic discovery and evaluation only became feasible with the recent availability of massively parallel sequencing for detection of all coding mutations within tumours, and of machine learning approaches to reliably predict those mutated peptides with highaffinity binding of autologous human leukocyte antigen (HLA) molecules. We hypothesized that vaccination with neoantigens can both expand pre-existing neoantigen-specific T-cell populations and induce a broader repertoire of new T-cell specificities in cancer patients, tipping the intra-tumoural balance in favour of enhanced tumour control. Here we demonstrate the feasibility, safety, and immunogenicity of a vaccine that targets up to 20 predicted personal tumour neoantigens. Vaccine-induced polyfunctional CD4+ and CD8+ T cells targeted 58 (60%) and 15 (16%) of the 97 unique neoantigens used across patients, respectively. These T cells discriminated mutated from wild-type antigens, and in some cases directly recognized autologous tumour. Of six vaccinated patients, four had no recurrence at 25 months after vaccination, while two with recurrent disease were subsequently treated with anti-PD-1 (anti-programmed cell death-1) therapy and experienced complete tumour regression, with expansion of the repertoire of neoantigen-specific T cells. These data provide a strong rationale for further development of this approach, alone and in combination with checkpoint blockade or other immunotherapies.