چندشکلی های KCNJ11، ABCC8 و TCF7L2 و پاسخ به درمان سولفونیل اروه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: ارزیابی بیوانفورماتیک

قیمت: 45,000 تومان

دانلود رایگان مقاله

خرید ترجمه مقاله

عنوان فارسی

چندشکلی های KCNJ11، ABCC8 و TCF7L2 و پاسخ به درمان سولفونیل اروه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: ارزیابی بیوانفورماتیک

عنوان لاتین

KCNJ11, ABCC8 and TCF7L2 polymorphisms and the response to sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes: a bioinformatics assessment

سابقه: دیابت نوع 2 (T2D) در جهان اپیدمی بوده و پیامدهای قابل توجهی بر سلامتی و اقتصاد دارد. برای درمان بیماران مبتلا به T2D از سولفونیل اوره بطور گسترده استفاده می شود. KCNJ11 و ABCC8، Kir6.2 (زیرواحد تشکیل دهنده منفذ) و SUR1 (زیرواحد تنظیمی که به سولفونیل اوره متصل می شود) کانال KATP سلول های β پانکراس را کد می کنند که به ترتیب نقش مهمی را در ترشح انسولین و هموستاز گلوکز ایفا می کنند. TCF7L2 فاکتور رونویسی بیان شده در سلول های β پانکراس را کد می کند که تولید و پردازش انسولین را تنظیم می کند. با توجه به این جهش در این ژن ها می تواند بر ترشح انسولین تحریک شده توسط سولفونیل اوره تاثیر گذارد، هدف از این مطالعه بررسی ارتباط بین واریانت های مولکولی ژن های KCNJ11، ABCC8 و TCF7L2 و پاسخ به درمان سولفونیل اوره و پیش بینی اثرات بالقوه آن است. روش ها: بر اساس تحقیقات جامع در مقالات، ما 13 مطالعه فارماکوژنیک را یافتیم که در آن ها چندشکلی تک نوکلئوتیدی (SNP) قرار گرفته در KCNJ11: rs5219 (E23K)، ABCC8: rs757110 (A1369S)، rs1799854 (اینترون 15، اگزون 16 –C/T3)، rs1799859 (R1273R) و TCF7L2: rs7903146 (اینترون 4) ارتباط قابل توجهی با پاسخ به سولفونیل اوره داشتند. برای آنالیز بیوانفورماتیکی درون یارانه ای ، از SIFT، PolyPhen-2، PANTHER، MutPred و SNPs3D برای پیش بینی عملکرد 36 SNP کد کننده (KCNJ11: 10، ABCC8: 24 و TCF7L2: 2؛ همه بی معنی) و HaploReg v4.1، RegulomeDB و Ensembl’s VEP برای پیش بینی عملکرد 7 SNP غیر کد کننده (KCNJ11: 1، ABCC8: 1 و TCF7L2: 5) استفاده شد. نتایج: بر اساس ابزارهای مختلف درون یارانه ای، 8 SNP بی معنی KCNJ11، 23 SNP بی معنی ABCC8 و 2 SNP بی معنی TCF7L2 یافت شد که بر عملکرد پروتئین تاثیر می گذارند. مطالعات قبلی نشان داده اند که آلل های جهش یافته 4 SNP بی معنی KCNJ11 و 5 SNP بی معنی ABCC8 می توانند با موفقیت توسط درمان سولفونیل اوره نجات یابند. علاوه بر این، 3 SNP غیر کد کننده TCF7L2 (rs7903146، rs11196205 و rs12255372) می توانند موتیف های خود را بر اساس HaploReg v4.1 تغییر داده و از طریق Ensembl’s VEP فاکتورهای خطر را پیش بینی کنند. نتیجه گیری: مطالعه ما نشان داد که با استفاده از رویکرد درمان سولفونیل اوره در بیماران مبتلا به T2D بر اساس ژنوتیپ های KCNJ11، ABCC8 و TCF7L2، می توان به یک کارآزمایی مطلوب درمان دست پیدا کرد.

Background: Type 2 diabetes (T2D) is a worldwide epidemic with considerable health and economic consequences. Sulfonylureas are widely used drugs for the treatment of patients with T2D. KCNJ11 and ABCC8 encode the Kir6.2 (pore-forming subunit) and SUR1 (regulatory subunit that binds to sulfonylurea) of pancreatic β cell KATP channel respectively with a critical role in insulin secretion and glucose homeostasis. TCF7L2 encodes a transcription factor expressed in pancreatic β cells that regulates insulin production and processing. Because mutations of these genes could affect insulin secretion stimulated by sulfonylureas, the aim of this study is to assess associations between molecular variants of KCNJ11, ABCC8 and TCF7L2 genes and response to sulfonylurea treatment and to predict their potential functional effects. Methods: Based on a comprehensive literature search, we found 13 pharmacogenetic studies showing that single nucleotide polymorphisms (SNPs) located in KCNJ11: rs5219 (E23K), ABCC8: rs757110 (A1369S), rs1799854 (intron 15, exon 16 -3C/T), rs1799859 (R1273R), and TCF7L2: rs7903146 (intron 4) were significantly associated with responses to sulfonylureas. For in silico bioinformatics analysis, SIFT, PolyPhen-2, PANTHER, MutPred, and SNPs3D were applied for functional predictions of 36 coding (KCNJ11: 10, ABCC8: 24, and TCF7L2: 2; all are missense), and HaploReg v4.1, RegulomeDB, and Ensembl’s VEP were used to predict functions of 7 non-coding (KCNJ11: 1, ABCC8: 1, and TCF7L2: 5) SNPs, respectively. Results: Based on various in silico tools, 8 KCNJ11 missense SNPs, 23 ABCC8 missense SNPs, and 2 TCF7L2 missense SNPs could affect protein functions. Of them, previous studies showed that mutant alleles of 4 KCNJ11 missense SNPs and 5 ABCC8 missense SNPs can be successfully rescued by sulfonylurea treatments. Further, 3 TCF7L2 non-coding SNPs (rs7903146, rs11196205 and rs12255372), can change motif(s) based on HaploReg v4.1 and are predicted as risk factors by Ensembl’s VEP. Conclusions: Our study indicates that a personalized medicine approach by tailoring sulfonylurea therapy of T2D patients according to their genotypes of KCNJ11, ABCC8, and TCF7L2 could attain an optimal treatment efficacy.